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晚期免疫扶直：机遇与挑战

整理 | 大高个

第27届宇宙临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于2024年9月25日至29日在厦门外洋会议中心举办。9月28日来自四川大学华西肿瘤内科的毕锋讲明进行了题为“晚期胃癌免疫扶直：机遇与挑战”的大会专题申报，为咱们带来晚期胃癌免疫扶直的最新盘问效果。

形态变革：晚期胃癌插足免疫扶直期间

在晚期胃癌的扶直中，免疫扶直的行使逐渐成为盘问的要点。最新的临床教练数据，免疫搜检点扼制剂如纳武利尤单抗、帕博利尤单抗等照旧在晚期胃癌患者中娇傲出细密的抗肿瘤活性。这些药物的使用时常与化疗联结行使，尤其是在HER2阴性的患者中，无领路生涯期（PFS）和总生涯期（OS）有了显赫擢升。此外，针对特定生物瑰丽物（如MSI-H或dMMR）的患者，免疫扶直的效果尤为特出，部分患者以致达成了皆备缓解。

CheckMate-649是迄今开展的范围最大的胃癌免疫扶直III期盘问，旨在评估与单独化疗比较，纳武利尤单抗联结化疗用于一线扶直晚期或调度性胃癌、胃食管承接部癌或食管腺癌患者的疗效。近日，CheckMate-649盘问公布了胃癌免疫扶直边界首个4年长久随访数据，扫尾娇傲纳武利尤单抗联结化疗一线扶直不错为全东谈主群患者尤其是PD-L1阳性（CPS≥5）的患者带来总生涯（OS）获益。其中中国亚组获益特出，纳武利尤单抗+化疗组CPS≥5的中国患者4年OS率25%（化疗组11%），弃世风险下落44%；全东谈主群4年OS率达到21%（化疗组9%）。该扫尾展示出免疫扶直在达成晚期胃癌患者永生涯中的后劲，尤其在系数立地化东谈主群中纳武利尤单抗联结化疗也有显赫获益，进一步将强盘问东谈主员鞭策胃癌免疫扶直领路的信心。

图1.CheckMate-649盘问中国亚组4年OS

毕锋讲明指出：“CheckMate 649、ORIENT-16、RATIONALE 305、KEYNOTE859、GENSTONE-303等多项临床盘问扫尾娇傲，晚期胃癌一线扶直中加入抗PD-1扶直，不错改善PD-L1高抒发患者的临床结局。”与此同期，COMPASSION-15盘问扫尾娇傲：晚期胃癌免疫扶直的少壮卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）刷新了化疗联结免疫扶直一线扶直晚期胃癌HR值记载。岂论PD-L1抒发情况，卡度尼利单抗联结化疗均能显赫改善OS和PFS，有望成为晚期胃癌的一线扶直采纳。

对此，毕锋讲明暗示：“从无数的临床盘问队伍与新的药物研发盘问扫尾中不错窥见，晚期胃癌照旧插足免疫扶直期间。”

图2.COMPASSION-15盘问盘算推算

图3.COMPASSION-15盘问主要盘问绝顶

HER2阳性胃癌的免疫扶直决议

HER2阳性胃癌，界说为免疫组织化学（IHC）抒发3+或2+结合阳性荧光原位杂交（FISH）考据，约占胃癌或胃食管癌的15-20%。对于HER2阳性胃癌的免疫扶直决议，毕锋讲明暗示：“III期ToGA盘问已慑服曲妥珠单抗联结化疗是HER2阳性晚期胃癌的圭臬一线扶直，在此基础上增多免疫扶直是否不错增多疗效，以及反作用是否可控，仍然值得有计划。”

立地、双盲、抚慰剂对照的III期KEYNOTE-811盘问的OS分析扫尾娇傲，在曲妥珠单抗和化疗中加入帕博利珠单抗可显赫擢升HER2阳性胃癌OS，但CPS<1的东谈主群获益有限。当今，帕博利珠单抗已于2024年6月获取中国国度药品监督措置局（NMPA）批准，联结曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，用于经充分考据的检测评估肿瘤抒发PD-L1（CPS≥1）的局部晚期不行切除或调度性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线扶直。毕锋讲明以为，KEYNOTE-811盘问照旧成为胃癌边界新的里程碑。

图4.KEYNOTE-811盘问主要和次要盘问绝顶

此外，一项多中心、单臂II期盘问（RCTS盘问），旨在探索维迪西妥单抗（RC48）联结替雷利珠单抗及替吉奥一线扶直HER2过抒发晚期胃癌/胃食管结合部腺癌，其近期扫尾申报娇傲：HER2 IHC2+/FISH-的患者，以及PD-L1低抒发的患者，相通不错从联结决议中获益。这一盘问扫尾展示出HER2 ADC联结免疫扶直及化疗的组合决议具有可不雅的行使远景。此外，Zanidatamab（HER2双抗）+替雷利珠单抗+CAPOX对晚期HER2阳性胃癌患者一线扶直产生了显赫而抓久的抗肿瘤活性，其III期临床盘问相通正在进行中。

毕锋讲明转头到：“HER2阳性晚期胃癌一线扶直联结ICIs推选，依据CPS值推选不同药物决议。CPS≥1则首选HER2靶向单克隆抗体联结ICIs；若CPS＜1，则更推选HER2靶向ADC联结ICIs。”

图5.HER2阳性晚期胃癌一线扶直联结ICIs推选

MSI-H/dMMR胃癌：免疫扶直，专科对口

MSI-H/dMMR型胃癌约占亚洲国度系数胃癌病例的8-19%，现存的盘问以为这种胃癌亚型由于高肿瘤突变负荷和新抗原载量可能会眩惑更多的免疫细胞浸润并增强免疫搜检点扼制剂的作用。针对这一亚型的免疫扶直决议，毕锋讲明建议：对于“化疗or单用免疫扶直or双免扶直or化疗+免疫扶直”多个决议的采纳，当今仍在探索中。

NO LIMIT盘问是一项探索纳武利尤单抗联结低剂量伊匹木单抗当作晚期胃或食管胃结合部MSI-H肿瘤患者一线扶直的II期盘问。表率2022年12月12日，BICR评估证据的客不雅缓解率（ORR）为62.1%（95%CI：42.3%-79.3%），在这项盘问中，纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗的疗效娇傲出令东谈主激越的效果，领导MSI-H型胃癌患者中双面决议具有细密疗效。

图6.NO LIMIT盘问扫尾

CLDN18.2阳性胃癌：免疫扶直若何入局？

Claudin 18.2（CLDN18.2）是细胞间承接的一个构成部分，在平淡的胃粘膜上皮细胞中，CLDN18.2的抒发严形态限于胃粘膜的分化上皮细胞，但CLDN18.2可抒发在各式肿瘤组织中，包括胃癌癌，尤其是足够型胃癌。CLDN18.2是胃癌继HER2后又一伏击靶标，毕锋讲明以为：“CLDN18.2阳性胃癌的扶直决议，有可能跟着免疫扶直的加入而进一步改善。”

此前，两项群众性、多中心、立地、双盲、抚慰剂对照的III期临床盘问（GLOW和SPOTLIGHT），旨在探索zolbetuximab联结化疗当作CLDN18.2阳性/HER2阴性的LA不行切除或mG/GEJ患者一线扶直的疗效和安全性。GLOW盘问中，与抚慰剂联结CAPOX比较，zolbetuximab联结CAPOX决议扶直患者的mPFS（8.21 vs 6.80个月，HR 0.687，P=0.0007）和mOS（14.39 vs 12.16个月，HR 0.771，P=0.0118）显赫改善。SPOTLIGHT盘问的扫尾标明zolbetuximab组的中位无领路生涯期为10.61个月（95%CI8-90-12-48），而抚慰剂组为8.67个月，OS也有显赫获益（18.23个月 vs 15.54个月），毕锋讲明暗示：“SPOTLIGHT盘问不仅是在PFS和OS方面的双重获益，照旧当今该类东谈主群III期教练中所不雅察到的最长中位OS。”

图7.GLOW盘问的PFS和OS弧线

图8.SPOTLIHGHT盘问的PFS和OS弧线

那么针对CLDN18.2阳性胃癌，免疫扶直应该若何入局？一种抗CLDN18.2的T细胞衔尾双特异性抗体（IBI389），通过承接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞名义的CLDN18.2抗原，率领免疫突触变成，刺激抗肿瘤免疫从而扼制肿瘤滋长。这项I期盘问表率2024年5月1日，在经受≥10μg/kg IBI389单药扶直的G/GEJC（CLDN18.2 IHC 2/3+≥10%）患者中ORR和疾病表率率（DCR）分辨为30.8%和73.1%。毕锋讲明暗示：“本盘问中，IBI389展现了在晚期胃癌患者中令东谈主饱读吹的初步疗效，领导在该符合证中进一步探索的可能性。”

小 结

申报的临了，毕锋讲明暗示：“当今免疫扶直在胃癌中袒表露细密的行使远景，但也濒临诸多挑战，如PD-L1抒发的检测形式尚未皆备融合等。联结免疫扶直和其他扶直智力（如化疗、靶向扶直）娇傲出较好的协同作用。通过结合不同的扶直形式，不错克服单一扶直智力的局限性，增强扶直效果。总体来看，免疫扶直在胃癌中的远景很是雄壮，跟着生物医学工夫的束缚越过，免疫扶直将成为胃癌扶直的伏击构成部分，有望为患者带来更好的预后和生活质料。”

众人简介

毕 锋 讲明

讲明/主任医生 博士生导师

四川大学华西病院肿瘤内科 主任

信号转导及分子靶向扶直盘问室 主任

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向扶直专委会 主任委员

中国盘问型病院学会肿瘤分会 副主任委员

中国老年医学会肿瘤分会 副会长

中国医生协会结直肠肿瘤内科扶直专委会 副主任委员

中国临床肿瘤学会胆谈肿瘤众人委员会 副主任委员

四川省卫健委肿瘤内科 首席众人

国度特出后生科学基金 获取者

参考文件：

[1] Jiafu Ji, Lin Shen, Ziyu Li, et al., Abstract CT006. Cadonilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for unresectable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (COMPASSION-15): A randomized, double-blind, phase 3 trial.

[2] Moehler, M. et al. Health-Related Quality of Life With Nivolumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer or Esophageal Adenocarcinoma From CheckMate 649. JCO JCO.23.00170 (2023).

[3] K. Muro, et al. A phase II study of nivolumab plus low dose ipilimumab as first -line therapy in patients with advanced gastric or esophago-gastric junction MSI-H tumor: First results of the NO LIMIT study (WJOG13320G/CA209-7W7). 1513MO.

[4] Shah MA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141. doi: 10.1038/s41591-023-02465-7. Epub 2023 Jul 31.

[5] Shitara K, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668.

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